Άρχισε τη συγγραφική του σταδιοδρομία γράφοντας ιστορίες για φτηνά περιοδικά. Φοίτησε στο Πανεπιστήμιο του Μίσιγκαν, όπου έκανε μεταπτυχιακό στη λογοτεχνία. Στη διάρκεια της πτυχιακής περιόδου, ολοκλήρωσε το πρώτο μυθιστόρημά του «The Dark Tunnel», το 1944.
Έγινε διάσημος με τη σειρά των hardboiled μυθιστορημάτων με ήρωα τον ιδιωτικό ντετέκτιβ Λιου Άρτσερ, τα οποία διαδραματίζονται στη νότια Καλιφόρνια. Ο σκληρός αλλά με ανθρώπινο πρόσωπο ντετέκτιβ παρουσιάστηκε για πρώτη φορά σε ένα διήγημα του 1946 με τον τίτλο «Find the Woman». Ακολούθησε το μυθιστόρημα «Κινούμενος στόχος» το 1949, το οποίο αποτέλεσε το πρώτο μιας σειράς από δεκαοκτώ. Ο δημοφιλής ντετέκτιβ πήρε το όνομά του από τον συνεργάτη του Σαμ Σπέιντ, Μάιλς Άρτσερ, στο «Γεράκι της Μάλτας» και από τον Λιου Ουάλας, συγγραφέα του «Μπεν Χουρ».
Στις αρχές της δεκαετίας του 1950 ο συγγραφέας επέστρεψε στην Καλιφόρνια και εγκαταστάθηκε για σχεδόν τριάντα χρόνια στη Σάντα Μπάρμπαρα, την περιοχή όπου διαδραματίζονται τα περισσότερα βιβλία του. Η πολύ επιτυχημένη σειρά με ήρωα τον Λιου Άρτσερ, στην οποία περιλαμβάνεται το «Βλέμμα του αποχαιρετισμού», ολοκληρώθηκε με τη «Γαλάζια φλέβα» το 1976. Ο ΜακΝτόναλντ πέθανε από τη νόσο Αλτσχάιμερ στη Σάντα Μπάρμπαρα, στις 11 Ιουλίου του 1983.