Η οικογένειά της είχε μετακομίσει στο Άμστερνταμ το 1934, έναν χρόνο μετά την άνοδο των Ναζί στην εξουσία της Γερμανίας, αλλά παγιδεύτηκε όταν η γερμανική κατοχή επεκτάθηκε και στην Ολλανδία τον Μάιο του 1940. Το 1941, η Άννα έχασε τη γερμανική υπηκοότητα και έγινε άπατρις. Καθώς οι διώξεις των Εβραίων εντάθηκαν, η οικογένεια άρχισε τον Ιούλιο του 1942 να κρύβεται σε μυστικό δωμάτιό του γραφείου του πατέρα της, Όττο Φρανκ, που ήταν πίσω από τη βιβλιοθήκη του γραφείου. Μετά από δύο χρόνια ανακαλύφθηκαν και στις 4 Αυγούστου 1944 έγινε έφοδος της Γκεστάπο και η οικογένεια στάλθηκε στα στρατόπεδα συγκέντρωσης. Η Γκεστάπο λεηλάτησε τη σοφίτα, όπου κρυβόταν η οικογένειά της, αφήνοντας ανάκατα στο πάτωμα περιοδικά, βιβλία, εφημερίδες κτλ. Στο παρελθόν, για μακρό χρονικό διάστημα, πιστευόταν ότι κάποιος τους πρόδωσε, αλλά νεότερα στοιχεία δείχνουν ότι η ανακάλυψή τους ήταν μάλλον εντελώς τυχαία.

Λίγες μέρες αργότερα, μια καθαρίστρια βρήκε ανάμεσά τους το ημερολόγιο της Άννας. Χωρίς να ξέρει τι ήταν, το παρέδωσε στη Μιπ και την Έλλη, δύο κορίτσια, που η βοήθειά τους στις εβραϊκές οικογένειες δεν αποκαλύφθηκε ποτέ. Η Άννα και η αδελφή της, Μαργκότ, μεταφέρθηκαν, δύο μήνες πριν το θάνατο της μητέρας τους, στο γερμανικό στρατόπεδο συγκέντρωσης Μπέργκεν-Μπέλζεν. Εκεί η Άννα έδειξε το ίδιο κουράγιο και καρτερικότητα που την είχαν κάνει γνωστή στο Άουσβιτς. Τον Φεβρουάριο του 1945 και τα δυο κορίτσια αρρώστησαν από τύφο. Μια μέρα, η Μαργκότ, προσπαθώντας να σηκωθεί από το κρεβάτι της, που βρισκόταν ακριβώς πάνω από το κρεβάτι της Άννας, έχασε την ισορροπία της και έπεσε κάτω. Στην κατάσταση που βρισκόταν, ο οργανισμός της δεν άντεξε το σοκ και πέθανε. Ο θάνατος της αδελφής της, προκάλεσε στην Άννα αυτό που όλα τα προηγούμενα βάσανά της δεν μπόρεσαν να προκαλέσουν: έσπασε το ηθικό της. Λίγες μέρες αργότερα, πιθανότατα στις αρχές Μαρτίου, πέθανε. Ο πατέρας της, Όττο Φρανκ, ο μόνος που επέζησε από τους οκτώ του μυστικού δωματίου, γύρισε μετά το τέλος του πολέμου στο Άμστερνταμ, όπου ανακάλυψε ότι το ημερολόγιό της είχε διασωθεί. Πεπεισμένος ότι επρόκειτο για μοναδική μαρτυρία, προχώρησε στην έκδοσή του. Το ημερολόγιο εκδόθηκε στην ολλανδική γλώσσα, με τον τίτλο Het Achterhuis (Το πίσω σπίτι).

Το ημερολόγιο, που είχε δοθεί στην Άννα ως δώρο για τα 13α γενέθλιά της, περιγράφει τα γεγονότα της ζωής της από τις 12 Ιουνίου 1942 μέχρι την τελευταία μέρα που έγραψε σ' αυτό, την 1η Αυγούστου 1944. Γραμμένο στα ολλανδικά, μεταφράστηκε σε πολλές γλώσσες και έγινε ένα από τα πιο πολυδιαβασμένα βιβλία του κόσμου. Διασκευάστηκε για την τηλεόραση, τον κινηματογράφο, το θέατρο, ακόμα και για την όπερα. Το βιβλίο δίνει μια λεπτομερή περιγραφή της καθημερινής ζωής κατά τη διάρκεια της Ναζιστικής Κατοχής· μέσω των γραπτών της, η Άννα Φρανκ έγινε ένα από τα πιο γνωστά θύματα του Ολοκαυτώματος.

Πολλοί αρνητές του Ολοκαυτώματος, όπως ο Ρομπέρ Φωρισόν και ο Ντέιβιντ Ίρβινγκ, επέκριναν το Ημερολόγιο της Άννα Φρανκ ως μερικώς πλαστό.